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Patología
Microvascular Los vasos sanguíneos que vehiculizan la sangre al cerebro se clasifican en 4 categorías: (a) troncos arteriales, (b) arterias, (c) arteriolas intraparenquimatosas, y (d) capilares. Las tres primeras contienen músculo liso vascular y participan principalmente en la regulación del flujo sanguíneo cerebral. Los capilares son el lugar donde operan los mecanismos de transporte de nutrientes desde el torrente sanguíneo al neuropilo y donde se organizan las estructuras de la barrera hematoencefálica. En 1873 J. Batty Tuke describió por primera vez anomalías morfológicas en los vasos cerebrales de los ancianos, que consistían en rigideces, tortuosidades y ensortijamiento. En 1937 Pickworth señaló que determinados trastornos mentales y emocionales presentaban cambios histopatológicos en la textura cerebrovascular, pudiendo ser responsables en parte de alteraciones en la actividad mental, conductas anormales y trastornos de la personalidad. En décadas sucesivas, diversos autores, como Burns, Bell, Hinds, McNelly, Heisen, Hicks, Kasey, De Jong, Ravens, Mann y Scheibel, identificaron variaciones morfométricas y alteraciones morfológicas en animales viejos, ancianos y pacientes con EA. Estas alteraciones podrían generar una disfunción en la barrera hematoencefálica dando lugar a un disbalance hidroelectrolítico y cambios en la actividad sináptica y en la función neuronal, todo lo cual podría conducir a un deterioro cognitivo en la vejez y en la EA. Lo que nunca se pudo aclarar es si estas modificaciones estructurales del lecho cerebrovascular eran un evento primario o un epifenómeno del proceso de envejecimiento y la demencia. Alteraciones
histopatológicas en capilares
corticales Pericitos degenerados y depósitos capilares aparecen en el gyrus cinguli de pacientes EA, sin diferencias aparentemente significativas en ancianos sanos, demencia tipo Lewy y DV. Los depósitos capilares son muy frecuentes en el cerebro senil. Las alteraciones en la estructura y función de la membrana basal han sido demostradas por diversos autores. Los principales componentes intrínsecos de la membrana basal son el colágeno IV, el heparán-sulfato-proteoglicano (HSPG) y la laminina, todos ellos presentes en el seno de los depósitos amiloideos de las placas seniles. El colágeno-IV, una proteína helicoidal altamente glucosilada, forma una tupida red tridimensional en la membrana basal a la que se unen otras proteínas. Las lamininas, responsables de la migración e intercomunicación neuronal, se unen al colágeno IV del endotelio vascular y a las láminas gliales perivasculares; y el HSPG, compuesto de un núcleo proteico, rodeado por múltiples cadenas de heparán sulfato, se une a la laminina y al colágeno-IV. Este complejo proteico altamente ionizado forma una red de protección que repele electrostáticamente proteínas aniónicas y neutras, regulando el paso de sustancias a través de la membrana basal. Cada uno de estos componentes es segregado a nivel capilar por las células endoteliales, los pericitos y las células gliales. Los tres componentes mayoritarios de la membrana basal se hallan íntimamente asociados a la fibrilogénesis amiloidea en las placas seniles, lo cual sugiere una relación entre alteraciones en la membrana basal y la formación de placas neuríticas. En la EA, las alteraciones de la membrana basal son evidentes en las regiones del neocórtex donde abundan las placas y los NFTs, pero no en zonas de restricción placular, como el cerebelo. Este fenómeno de disrupción morfofuncional de la membrana basal es típico de procesos autoinmunes, con reflejo en pulmón, riñón y piel; y en el cerebro se asocia a una intensa actividad microglial. Por lo tanto, aunque la microangiopatía que compromete a la membrana basal no es específica de EA, sí parece que guarda relación con la patogénesis y progresión de la enfermedad. El engrosamiento de la membrana basal y los depósitos de colágeno son similares en ratas y seres humanos con la edad. En la EA hay un incremento de colágeno tipo IV en los microvasos corticales cuando se los compara con controles. Kalaria y Hedera encontraron en 1995 degeneración endotelio-microvascular en la EA, en el síndrome de Down y en la demencia tipo Lewy. La angiopatía amiloidea capilar sólo aparece en uno de cada 2200 capilares estudiados, según De Jong. Vinters opina que la angiopatía amiloidea cerebral se relaciona más con la musculatura lisa vascular que con las células endoteliales. La angiopatía congofílica es bastante típica en la EA. La composición de los depósitos característicos de esta modalidad angiopática incluye proteína b-amiloide, a1-antiquimotripsina, apolipoproteínas, colágeno IV, factores del complemento, glucosaminoglicanos, inmunoglobulinas, lamininas, proteoglicanos y trombospondinas, según han demostrado diversos autores. Además de la presencia de los depósitos amiloideos en la pared de los vasos sanguíneos, las estructuras vasculares de los cerebros EA muestran diferencias significativas que difieren de los hallazgos observados en cerebros seniles sanos. Los grupos de Mancardi, Miyakawa y Schmidley encontraron, en la primera mitad de la década de los ochenta, vacuolización y engrosamiento de la membrana basal de los vasos cerebrales, cuyo principal componente es el heparán-sulfato proteoglicano (HSPG). La membrana basal es una estructura compleja integrada por la fusión de elementos vasculares y componentes astrocitarios. Además de heparán-sulfato proteoglicano, la membrana basal contiene colágeno IV, pero el heparán-sulfato es el mejor marcador inmunohistoquímico de la microvasculatura de la corteza cerebral. En el envejecimiento normal, sin deterioro cognitivo, también se encuentran leves cambios en la membrana basal, que en ningún caso parecen adquirir la magnitud de los observados en la EA. Los cambios estructurales más característicos de los microvasos en la vejez son la atrofia vascular o entrechamiento de las estructuras vasculares, incremento de la tortuosidad, formando loops glomerulares, y fragmentación microvascular por disminución numérica de microvasos largos y su red de arborización capilar. En la enfermedad de Pick se observan anomalías microvasculares de severidad similar a las presentes en la EA, aunque circunscritas a las zonas de atrofia frontotemporal severa. Las características morfológicas del análisis microvascular comprenden: (a) la densidad global del lecho microvascular (ratio de área de superficie capilar/grosor cortical), y (b) el patrón de distribución regional y laminar de los microvasos. En los cerebros sanos los microvasos presentan una densidad y distribución homogénea. Con el envejecimiento cerebral, los microvasos disminuyen en densidad y se reduce su nivel de arborización sin alteraciones loco-regionales aparentes. En cambio, en la EA se detectan claras alteraciones en la distribución y densidad de los microvasos, aunque no existe acuerdo unánime entre los autores que han investigado la microvasculatura cerebral en la EA. Por ejemplo, Buée, Hof y Delacourte no encontraron grandes diferencias en la densidad microvascular en cerebros seniles sanos y en cerebros EA. Las diferentes áreas de la corteza cerebral muestran una clara correlación entre la angioestructura y la citoarquitectura cortical. Los cerebros seniles sanos y algunos casos de EA tienen preservados los patrones angioarquitectónicos, mientras que la mayoría de los pacientes EA muestran una notable alteración microvascular en las láminas II-III y V-VI de las áreas de asociación isocortical. En el hipocampo se observa una profunda fragmentación vascular, sobre todo en las láminas piramidales del campo CA1. En la corteza visual no suelen aparecer cambios microvasculares ni citoarquitectónicos, mientras que en la corteza de asociación las alteraciones vasculares coexisten con placas seniles y NFT en las zonas de máxima afectación neuropatológica. Estas regiones a su vez son las más vulnerables a trastornos isquémicos. Los depósitos de heparán-sulfato proteoglicano (HSPG) parecen ser un evento previo a la deposición amiloidea debido a que los depósitos inmuno-reactivos 7E12, que marcan HSPG, no se tiñen con tioflavina S. Un importante número de neuronas de las láminas III y V también se tiñen con 7E12, demostrando una distribución similar a los NFT y sugiriendo que los glucosaminoglicanos podrían constituir un factor de agregación de las proteínas tau en los microfilamentos para formar NFT. Por lo tanto, parece clara la coexistencia de lesiones vasculares y lesiones típicas de la EA (placas seniles, NFT) en las regiones corticales con mayor afectación neuropatológica. La mayor parte de los cambios microvasculares también se ven en las zonas corticales de mayor vascularización y actividad neurometabólica. Lo que todavía no se sabe es si los cambios vasculares preceden o siguen a los procesos neurodegenerativos y/o muerte neuronal. En cualquier caso, las lesiones microvasculares favorecen la producción de reacciones neurotóxicas que contribuirían a acelerar la muerte de las neuronas. En estudios in vitro se ha visto que la proteína b-amiloide contribuye a aumentar los depósitos amiloideos y la producción de radicales libres a nivel endotelial. Al mismo tiempo se ha podido comprobar que la proteína b-amiloide inhibe la proliferación endotelial interfiriendo con los procesos reparativos del lecho microvascular. En zonas de hipoxia/anoxia cerebral tiende a aumentar la deposición amiloidea. Por otra parte, los procesos neurodegenerativos inducen una disminución del metabolismo cerebral, lo cual provocaría una disminución de la densidad vascular. La alteración microvascular, a su vez, podría contribuir a alterar los mecanismos de acción selectiva de la barrera hematoencefálica. En definitiva, los cambios vasculares, representados por alteraciones en la densidad y distribución microvascular, con vasos atróficos, formaciones glomerulares y estructuras aberrantes, están presentes en la EA y en otras formas de demencia, pudiendo contribuir a agravar la situación de disfunción y fracaso neuronal. Sin embargo, no hay acuerdo unánime sobre la disrupción de la integridad capilar en la EA, ni su correlación con estadios progresivos de deterioro cognitivo. Las consecuencias más inmediatas de los depósitos capilares serían alteraciones en el transporte de glucosa y nutrientes. Al menos los transportadores de glucosa sí parecen estar disminuidos en los cerebros EA. También se ha visto que el número de mitocondrias por capilar se halla reducido en pacientes dementes. La edad per se no parece influir de forma determinante en las anomalías capilares. Los depósitos capilares se muestran como un fenómeno común en diferentes formas de procesos neurodegenerativos de carácter demenciante y no son específicos de EA. En los pacientes no dementes el número de mitocondrias parece aumentar en proporción directa a los capilares aberrantes, lo cual no parece ocurrir en los pacientes dementes. Las alteraciones capilares más frecuentemente detectadas a nivel de microscopía óptica y electrónica son: (1) deformidad, enrollamiento y tortuosidades morfológicas; (2) engrosamiento de la membrana basal y de la pared capilar; (3) distorsiones intraluminales y variaciones en el diámetro capilar; (4) compresión de las células endoteliales y pérdida numérica y funcional de mitocondrias; y (5) deposición amiloidea en la pared vascular. Todos estos procesos físico-químicos determinan importantes disfunciones microvasculares con repercusión directa sobre el metabolismo neuronal y la función cerebral. Introducción
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