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Metabolismo
Cerebral El metabolismo energético cerebral se sirve casi exclusivamente de la carga fija de glucosa que por oxidación aeróbica y aporte de oxígeno genera ATP, la principal fuente de energía neuronal, como demuestran los estudios de Erecinska y Silver en 1989. Entre las actividades neuronales dependientes del ATP está el bombeo de iones para mantener los gradientes de concentración iónica necesarios para generar potenciales de acción. Los sistemas de bombeo iónico que consumen más energía en el cerebro son las bombas de sodio y potasio-ATPasa. Estos sistemas, presentes en las membranas de axones y dendritas a nivel sináptico y en el endotelio capilar consumen casi la mitad de todo el ATP cerebral. El ATP también es necesario para la síntesis, liberación y recaptación de neurotransmisores y sus respectivos catabolitos producidos por inducción enzimática en las sinapsis. Erecinska y Silver estiman que la glucosa provee más del 95% de la energía que emplea el cerebro en sus funciones comunes. Una disminución de este aporte energético comprometería la neurotransmisión sináptica, la fosoforilación proteica y la homeostasis iónica, como demostraron Greengard y Sokoloff, entre otros. El factor limitante para la glucolisis cerebral parece depender en gran parte de la capacidad de transporte de glucosa a nivel de la barrera hematoencefálica. Hoyer, Benson, Frackowiack, Haxby y Duara, junto con otros investigadores, han demostrado en la década de los ochenta que el turnover de glucosa se halla dramáticamente disminuido en la EA. Esta reducción del metabolismo de la glucosa cerebral es progresivo con la edad, se acentúa al inicio de los síntomas de la enfermedad y se agrava en fases avanzadas del proceso neurodegenerativo que subyace a la EA. La reducción de la tasa de glucosa cerebral en la EA oscila entre un 19% en casos leves y un 40% en casos severos, según cuantificaciones de Hoyer en 1994-1996, reflejando un paralelismo entre el grado de deterioro cognitivo y el déficit metabólico de glucosa. Esta alteración metabólica contribuye de forma manifiesta al fracaso en la síntesis de diversos neurotransmisores, como acetilcolina, serotonina y noradrenalina. La síntesis de acetilcolina se afecta de modo particular debido a que requiere acetilcoenzima-A, un factor derivado enteramente de la glucolisis cerebral. Como los niveles de glucosa periférica en la EA tienden a ser normales, se intuye la existencia de un fracaso parcial del transporte de glucosa a nivel de la barrera hematoencefálica. Jack de la Torre plantea cinco razones por las cuales puede producirse un fracaso del metabolismo de la glucosa en la EA: (1) las alteraciones de los capilares pueden contribuir a disfunciones hemodinámicas que remueven la glucosa de la cell-free layer o evitan la entrada de glucosa en esta lámina fluida esencial para su ulterior transporte intratisular. (2) Una alteración en el transportador de glucosa Glut-1 en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica y un fracaso parcial del transportador de glucosa Glut-3, que introduce la glucosa en las neuronas, podrían contribuir definitivamente a disminuir el metabolismo glucídico cerebral. (3) Una reducción del enzima hexokinasa, que cataliza la reacción de fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato durante la glucolisis, ha sido detectada en la EA. Después de la conversión a glucosa-6-fosfato, la glucolisis anaeróbica continúa produciendo piruvato, que entra en las mitocondrias y es convertido en acetilcoenzima-A por el complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa. Esta reacción genera compuestos de fosfato ricos en energía que producen ATP. Sin embargo, la producción de acetilcolina y acetilcoenzima-A pueden verse afectados porque la actividad piruvato deshidrogenasa se halla reducida en la EA. (4) Una amenaza adicional al metabolismo de la glucosa cerebral en la EA proviene del daño presente en el DNA mitocondrial que contribuye a la formación de radicales libres, con la consecuente pérdida energética derivada de la fosforilación oxidativa. (5) Un obstáculo final al metabolismo de la glucosa cerebral en la EA podría proceder de la desensibilización de los receptores neuronales de insulina, con una reducción en la actividad de enzimas críticas en la glucolisis cerebral y la consiguiente disminución del pool energético cerebral. Todo ello parece indicar que en la EA se produce un fracaso metabólico cerebral por disminución del metabolismo energético.
Introducción
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