Función Cerebrovascular
en la Enfermedad de Alzheimer
Ramón Cacabelos, m.d., ph.d., D.m.sc.

Flujo Sanguíneo Cerebral
y Alteraciones Hemodinámicas
Existen evidencias a favor de un patrón de hipoperfusión cerebrovascular, que podría constituir un factor de riesgo adicional en la EA. La propia hipertensión arterial crónica afecta la perfusión cerebral y el funcionamiento neuronal alterando cognición y conducta en animales y humanos (EA), según demostraron Scheibel y Duong. La distorsión capilar presente en la EA es suficiente para provocar alteraciones del flujo sanguíneo cerebral y cambios hemodinámicos con repercusión directa sobre las tasas de perfusión. La consecuencia inmediata de los trastornos hemodinámicos es una alteración en el acceso de nutrientes esenciales para el metabolismo neuroral y una disfunción en los mecanismos de eliminación de toxinas y productos de desecho. Uno de los mecanismos más frecuentemente afectados es el relacionado con el metabolismo de la glucosa y el metabolismo energético.

Los vasos sanguíneos contorneados despliegan un flujo laminar con altas velocidades de flujo a lo largo del eje vascular, según han descrito Gaehtgens y Marx en 1987. Las células de la serie roja tienden a moverse hacia el centro del vaso, donde la velocidad es máxima. En los capilares que miden menos de 7 mm los hematíes adoptan una forma de bala para poder fluir por lúmenes de menor diámetro que el eritrocitario, según señalan los trabajos de Fung de 1984. A lo largo de la pared capilar se forma una lámina fluida libre de células (cell-free layer) con velocidad de flujo próxima a cero que sirve de canal liberador para sustancias emanadas del plasma circulante. El tiempo que permanecen los nutrientes en la "cell-free layer" se conoce como "tiempo de residencia", que según Jack de la Torre, Nair y otros oscila entre fracciones de segundo y varios segundos. La glucosa, el oxígeno, las proteínas, los aminoácidos y otros nutrientes esenciales para la homeostasis neurono-glial se mantienen en la lámina fluida libre de células antes de penetrar en la lámina endotelial de la barrera hematoencefálica. Cualquier distorsión mecánica, físico-química o hemodinámica que altere la estabilidad de la "cell-free layer" tendrá repercusiones deletéreas sobre el metabolismo neurono-glial. Las leyes de la dinámica de fluidos establecen que cuando el lumen de un tubo -como los capilares- se comprime, obstruye o distorsiona por problemas de naturaleza diversa con efecto fijo sobre su pared, se disturbia el flujo laminar, dando lugar a un fenómeno hemorreológico de turbulencia que incrementa la fricción contra la pared vascular y la resistencia del movimiento de nutrientes hacia la pared capilar. En estas circunstancias, los nutrientes circulantes pueden experimentar diferentes problemas antes de alcanzar la barrera hematoencefálica: (1) salirse de la cell-free layer por la influencia de un flujo inverso producido por las turbulencias; (2) no entrar en la cell-free layer debido a los movimientos aleatorios de la distorsión del flujo provocados por las deformidades físicas de la pared capilar; y (3) enlentecer su curso por incremento de la resistencia al flujo causado por obstrucciones vasculares o estrechamiento del lumen capilar. Todos estos cambios hemodinámicos pueden tener consecuencias inmediatas o diferidas sobre el metabolismo neurono-glial y/o la función cerebral.

Numerosos estudios con PET y SPECT han demostrado la existencia de una marcada reducción del flujo sanguíneo cerebral y del metabolismo de la glucosa en regiones parieto-temporales de cerebros EA. Sin embargo, alteraciones hemodinámicas en estas áreas corticales no muestran una clara asociación con el grado de demencia; y, lo que es más importante, el grado de perfusión parieto-temporal aumenta notablemente en respuesta a dióxido de carbono, lo cual sugiere que aunque los cambios en la perfusión cerebral son importantes en la EA, no parece que sean factores primarios ni limitantes en la patogenia de la enfermedad. Schieve y Wilson fueron quienes primero teorizaron en 1953 sobre una respuesta vascular normal a CO2 en la demencia, lo cual fue confirmado por Yamaguchi y colaboradores en 1980. Estas investigaciones preliminares señalaban que en la demencia no se producían anormalidades relevantes en la reactividad vascular. Estudios posteriores con PET y SPECT confirmaron estos hallazgos. También se comprobó que varios fármacos (fisostigmina, tacrina, L-acetilcarnitina, velnacrina), principalmente colinérgicos, modificaban en mayor o menor medida el flujo sanguíneo cerebral. Finalmente, algunos estudios con PET no encontraron cambios en la vasorreactividad cerebral en respuesta a la inhalación de CO2. Sin embargo, un interesante estudio de Ken Nagata demuestra con PET que en la EA se produce un marcado déficit de perfusión cerebral por fracaso capilar con una reactividad vascular preservada, fenómeno bautizado por Gibbs en 1984 como misery perfusion phenomenon.

Utilizando técnicas menos invasivas, el grupo de Cacabelos demostró por ultrasonografía Doppler transcraneal importantes cambios hemodinámicos en la EA, caracterizados por disminuciones en las velocidades de flujo sanguíneo cerebral e incremento de los índices de pulsatilidad y resistencia, reflejando estas respuestas una importante alteración del lecho capilar, potencialmente modificables con agentes vasoactivos. Las velocidades de flujo disminuyen en la EA en paralelo con el grado de deterioro cognitivo y el estadiaje de la enfermedad; mientras que los índices de pulsatilidad y resistencia experimentan el fenómeno opuesto, incrementando en paralelo con el deterioro mental y neuropatológico. En ambos casos, el tratamiento con agentes neuroprotectores y vasoactivos, como CDP-colina, tiende a mejorar funciones cognitivas y a disminuir el grado de afectación cerebrovascular. Por lo tanto, nuestras observaciones parecen demostrar que la disfunción cerebrovascular y hemodinámica presentes en la EA representan un epifenómeno concomitante al grado de destrucción cerebral reflejado en forma de afectación neuropatológica y deterioro cognitivo, lo cual podría ser potencialmente reversible con una intervención farmacológica adecuada y administrada precozmente.

Introducción
Componente Genético
Factores de Riesgo Vascular
Patología Microvascular
Amiloidogénesis Microvascular
Neurotoxicidad Vasoendotelial
Flujo Sanguíneo Cerebral y Alteraciones Hemodinámicas
Metabolismo Cerebral
Alteración de la Sustancia Blanca
Barrera Hematoencefálica
Referencias Bibliográficas

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