Función Cerebrovascular
en la Enfermedad de Alzheimer
Ramón Cacabelos, m.d., ph.d., D.m.sc.

Factores de Riesgo Vascular
El grupo de Larry Sparks ha demostrado en 1997 que el APOE-e4 también es más frecuente en pacientes con coronariopatía e hipertensión que en controles sanos no cardiópatas, aparentemente libres de riesgo vascular. Sparks sugiere la posibilidad de un vínculo patogénico entre la EA y el riesgo cardiovascular (isquemia coronaria, hipertensión) a través de la ApoE y la formación de radicales libres. Se ha visto que en pacientes con enfermedad coronaria e hipertesión se produce una expresión precoz de placas seniles y NFT. Por ejemplo, la frecuencia de genotipo APOE-4 está aumentada en pacientes con enfermedad coronaria, y la acumulación del alelo e4 se correlaciona con la cantidad de placas seniles, pero no con los NFTs. En casos de hipertensión, existe correlación entre APOE-4 y número de placas seniles y NFTs. El genotipo APOE se ha convertido en uno de los principales determinantes de coronariopatías en hombres y mujeres, desde los estudios de Wilson en 1994. Actuando sobre receptores LDL (Low-Density Lipoprotein), la expresión de APOE-4 aumenta los niveles circulantes de colesterol probablemente induciendo estenosis arteriosclerótica en las arterias coronarias. Uno de los principales factores de riesgo para enfermedad coronaria son los altos niveles de colesterol en sangre. Sin embargo, Dolores Corzo, del CIBE, no ha encontrado correlación entre los niveles periféricos de ApoE y colesterol sérico en pacientes con demencia, ni tampoco hemos detectado mayor frecuencia de cardiopatías en pacientes con EA. Altos niveles de colesterol en pacientes con genotipo APOE-4 presentan una elevación de LDL oxidada que puede causar un proceso necrótico y/o apoptótico en neuronas. El incremento de colesterol sérico también suele ir acompañado de altos niveles de radicales libres que podrían desplegar su efecto neurotóxico a nivel cerebral e inducción arteriosclerótica a nivel coronario. En conejos tratados con una dieta que contiene un 2% de colesterol diario se ha visto un incremento en la formación de radicales libres, angiopatía amiloidea y neuropatología EA, acompañada de hiperactividad superóxido dismutasa (SOD). En el cerebro, la ApoE actúa como una chaperona del colesterol facilitando su transporte. Los niveles más altos de RNAm para ApoE se detectan en hígado y cerebro, donde la ApoE se une ávidamente a la proteína b-amiloide de las placas seniles y a la proteína tau de los NFT. En ambos casos, placas seniles y NFT, expresan actividad ApoE en cerebros EA. La síntesis de colesterol cerebral no está sujeta a mecanismos de feedback similares a los que regulan su síntesis a nivel periférico. Cualquier disregulación sintética del colesterol en cerebro puede dar lugar a disfunciones en la membrana neuronal, con pérdida de fluidez, y claras repercusiones cognitivas, como las observadas en diversas formas de retraso mental en donde el exceso de colesterol conduce a procesos de peroxidación lipídica y muerte neuronal por entrada masiva de calcio iónico.

Varios grupos han encontrado cierta asociación entre enfermedad coronaria, hipertensión y deterioro cognitivo en ancianos. Aunque la mayoría de estos autores, como Sparks en Kentucky, Aronson, Breteler en el estudio de Rotterdam, o Launer en el Honolulu-Asia Aging Study, refieren la enfermedad cardiaca como un hallazgo frecuente en la EA, no se puede excluir que gran parte del deterioro cognitivo senil en estos enfermos esté asociado a procesos incipientes de DV, donde placas y tangles está igualmente presentes. Sin embargo, Sparks defiende esta asociación en caso de EA con confirmación neuropatológica postmortem. Breteler encuentra una importante asociación entre la arteriosclerosis y el deterioro cognitivo en la población general de los Países Bajos; y Prince incluyó a la hipertensión como un factor de riesgo para EA en 1994. En la población española, las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión, estudiadas en varias comunidades autónomas, presentan una alta frecuencia (25-37%) en casos de demencia, particularmente en la DV. También se pretende asociar la presencia de síndromes depresivos en cardiópatas y la ulterior aparición de problemas cognitivos. De igual modo se especula que los trastornos de conducta que se manifiestan como consecuencia de un accidente cardiovascular o una disfunción cardiaca podrían estar asociados al exceso de placas neuríticas en el cerebro de estos enfermos. Un importante número de investigaciones sostienen que existe una clara correlación entre factores de riesgo vascular y los procesos neuropatológicos que conducen al deterioro cognitivo de la demencia. La convergencia de riesgos más poderosa es la asociación entre genotipo APOE-4, metabolismo del colesterol, y formación de radicales libres, con aparente repercusión en la enfermedad coronaria, la hipertensión y la demencia (EA/DV). En un estudio reciente, el grupo de Moroney y Tatemichi, haciendo un seguimiento de 185 pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular isquémico, a los 52.8 meses encuentran que los ACVs isquémicos pueden convertirse en un factor de riesgo independiente para demencia, con mayor poder patógeno a medida que aumenta la edad. Estos autores también sugieren la posible existencia de una "demencia cardiogénica" o "demencia por hipoperfusión". Richardson propone igualmente que la microisquemia cerebral puede precipitar la cascada neurodegenerativa de la EA. En muchos casos, la convergencia de EA y DV es evidente al análisis neuropatológico. De acuerdo con los recientes estudios del grupo de John Olichney, la angiopatía amiloidea y la hipertensión parecen ser factores de riesgo sinérgicos para la aparición de lesiones vasculares en casos anatomopatológicamente confirmados de EA. En estos casos, la hipertensión facilitaría la formación de lesiones endoteliales y musculares en los vasos sanguíneos donde se instauraría con mayor facilidad un proceso degenerativo de naturaleza amiloidogénica (Tabla 1).

De particular interés como factor de riesgo en la demencia son los microémbolos lipídicos que se forman en las fracturas óseas. Más de 200.000 mujeres sufren al año fracturas de cadera en los Estados Unidos. La mayoría de los enfermos que se someten a cirugía cardíaca asistida por bypass cardiopulmonar experimentan déficits neurológicos y/o neuropsicológicos casi inmediatos que se resuelven en una o dos semanas, mientras en un 30% de los casos el déficit prevalece durante largos periodos de tiempo. Moody postuló en 1990 que estos trastornos son debidos a lesiones isquémicas multifocales producidas en el cerebro por miles de microébolos lipídicos postquirúrgicos. Brown y Moody han podido demostrar histopatológicamente las lesiones cerebrales causadas por estos microébolos en pacientes y animales sometidos a bypass cardiopulmonar. Estos autores detectaron como hallazgo común en estas lesiones y en la EA la presencia de gránulos HSP70 (heat-shock protein 70) extracelulares, que también eran inmunorreactivos a ubiquitina, de posible origen neuronal.

Tabla 1
Factores de riesgo cerebrovascular asociados a enfermedad de Alzheimer

Factores genéticos

• APOE-4 (cromosoma 19)
• CADASIL (cromosoma 19)
• APP (cromosoma 21)

-Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch

Factores de riesgo vascular

• Enfermedad coronaria
• Infarto de miocardio
• Hipertensión arterial
• Hipotensión arterial
• Hiperlipemia

-Hipercolesterolemia
-Hipertrigliceridemia

• Diabetes mellitus
• Arteriosclerosis

Patología microvascular

• Anomalías morfológicas

-Rigidez
-Tortuosidad
-Ensortijamiento

• Cambios morfométricos

-Disminución de la densidad microvascular
-Alteración de la distribución microvascular
-Distorsiones intraluminales

• Alteraciones histológicas

-Inclusiones membranosas
-Vacuolización de la membrana basal
-Depósitos de colágeno
-Degeneración pericitaria
-Fibrosis microvascular

Disfunción microvascular

Amiloidogénesis vascular

• Angiopatía amiloidea
• Citotoxicidad endotelial

Neurotoxicidad vasoendotelial

Alteración del flujo sanguíneo cerebral

Alteraciones hemodinámicas

Hipoperfusión cerebral

Alteraciones del metabolismo cerebral

• Fracaso del metabolismo energético

Alteración de la sustancia blanca

Alteración morfofuncional de la barrera hematoencefálica

Introducción
Componente Genético
Factores de Riesgo Vascular
Patología Microvascular
Amiloidogénesis Microvascular
Neurotoxicidad Vasoendotelial
Flujo Sanguíneo Cerebral y Alteraciones Hemodinámicas
Metabolismo Cerebral
Alteración de la Sustancia Blanca
Barrera Hematoencefálica
Referencias Bibliográficas

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