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Componente
Genético Los genes del cromosoma 19 que se asocian a patología cerebrovascular son el APOE (19q13.2) y el 19p13.1. Los grupos de Cacabelos y Slooter, entre 1993 y 1996, fueron de los primeros en demostrar una clara asociación entre la presencia de APOE-e4 y demencia vascular. El APOE-e4 muestra una frecuencia aumentada en casos de DV tardía (0.36) y no difiere entre controles sanos (0.12) y DV precoz (0.13). La frecuencia de APOE-e4 es muy similar en la DV tardía y en la EA precoz (0.38) y en la EA tardía (0.28), en donde el alelo e4 es reconocido como un claro factor de riesgo genético para EA. Aunque el papel etiopatogénico del APOE-e4 parece diferente en la EA y en la DV, su presencia constituye un factor de vulnerabilidad especial en la DV. El gen 19p13.1, identificado en 1993-1997 por el grupo de Anne Joutel, Ducros y Tournier-Lasserve en Francia, causa el CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, una enfermedad hereditaria, de penetrancia casi completa, que se transmite con un patrón autosómico dominante, caracterizada por episodios recurrentes de isquemia cerebral, que acaban produciendo infartos subcorticales, ataques de migraña con aura, un cuadro depresivo, y demencia vascular con leucoencefalopatía detectable por neuroimagen. La edad media de comienzo son los 45±10.6 años. El análisis anatomopatológico de los especímenes cerebrales muestra múltiples infartos profundos, leucoencefalopatía y una angiopatía, no ateromatosa ni amiloidogénica, que compromete a la media de las pequeñas arterias del cerebro. El gen mutante responsable de esta enfermedad se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1), conocido como el gen Notch3 humano. En 1996 se han registrado más de 120 familias con CADASIL en Francia. El gen Notch de Drosophila codifica un largo receptor de membrana que desempeña una función directiva en el destino de las células de diferentes tejidos en fase de desarrollo. Al menos se han identificado 4 genes homólogos en mamíferos. Levitan y Greenwald han clonado en 1995 un gen novel implicado en la ruta de señales Notch/Lin12 en Caenorrhabditis elegans, el Sel12, que es altamente homólogo al gen de la presenilina asociado a EA. Con técnicas de SSCP (single-strand conformation polymorphysm), el grupo francés ha identificado 10 mutaciones distintas en 14 pacientes con CADASIL. Nueve de estas mutaciones asientan en el locus del EGF (Epidermal Growth Factor)(Fig. 12.2). Aunque hasta la fecha sólo existen claras evidencias a favor de interacciones genómicas entre el gen Notch3 y los genes de las presenilinas 1 (PS1) y 2 (PS2), es altamente probable que en un futuro próximo podamos establecer nuevas relaciones funcionales en la etiopatogenia de EA-DV entre nuevos genes relacionados con disfunción cerebrovascular y los genes clásicos de EA (APP, APOE, PS1, PS2, A2M, DFT, mtDNA). Con respecto al APOE, se ha visto por PET que pacientes con APOE-e4 mostraban una disminución del metabolismo de la glucosa cerebral 20 años antes de la expresión clínica de EA. Parece que el efecto de los alelos APOE radica en la diferente sensibilidad del cerebro para responder a insultos inespecíficos, en general. Por ejemplo, también se ha visto que el deterioro cognitivo tras bypass cardiopulmonar es más frecuente en los pacientes con APOE-e4. Las posibilidades de que un traumatismo craneal contribuya a desarrollar una demencia también son más altas en aquellos sujetos portadores del alelo 4 del APOE. Los ratones transgénicos con APOE humano muestran una clara secuencia de recuperación, después de inducirles un ACV experimental, en función del alelo presente, siguiendo la siguiente secuencia: e2>e3>e4>Knock-out, según un reciente trabajo de Roses y Saunders. En modelos de accidente cerebrovascular (stroke) o isquemia experimental se localiza inmunorreactividad ApoE en las neuronas sometidas a un proceso degenerativo. En estos modelos animales, la ApoE se sintetiza en los astrocitos, que la liberan para ser captada por las neuronas tras sufrir algún tipo de agresión. En modelos de isquemia cerebral en gerbils, el grupo de Ishimaru encontró inmunorreactividad ApoE en los astrocitos del hipocampo a los 5 minutos de isquemia, pero a los 4 días de isquemia crónica la ApoE aparecía en el stratum piramidale, desapareciendo de los astrocitos transitoriamente entre los días 4 y 14, lo cual indica que la ApoE participa directamente en los procesos de neurodegeneración cerebral. La ApoE intraneuronal también se halla dentro de las neuronas EA, tal como se viene comprobando desde los trabajos de Han en 1994, y coexiste con la proteína b-amiloide en las placas seniles. Varios grupos han logrado crear ratones transgénicos deficitarios en ApoE, que mostraron ser útiles en la investigación de la arteriosclerosis. Estos ratones creados por Zhang y Reddick en 1992 y por Plump y Breslow entre 1992 y 1995, mediante técnicas de ingeniería genética, exhiben altos niveles de colesterol, abundantes placas arteriocleróticas en los vasos sanguíneos, disminución de la densidad sináptica cerebral y fragmentación microtubular en las dendritas neuronales. Estos hallazgos parecen sugerir que la ApoE influencia la estabilidad microtubular y la capacidad de reparación celular a través de interacciones con las proteínas tau y MAP2, probablemente siendo responsable también de la formación de filamentos helicoidales apareados (Paired Helical Filaments, PHF) y ovillos neurofibrilares (Neurofibrillary Tangles, NFT) en la EA, tal como sugería Strittmatter en 1994. La ApoE parece modificar la respuesta del SNC a los insultos isquémicos. En ratones genéticamente deficientes en ApoE la oclusión carotídea aumenta notablemente la mortalidad animal cuando se la compara con controles; y el tamaño de los infartos y la consecuente hemiparesia también es más severa en los transgénicos en igualdad de condiciones isquémicas, por lo cual se cree que la ApoE desempeña un papel importante en la capacidad de recuperación cerebrovascular. El grupo de Xu ha creado en 1996 ratones transgénicos con diversas isoformas y dosis del gen APOE humano. Estos animales con fragmentos de DNA humano clonado para los genes APOE-2/2, APOE-3/3 y APOE-4/4 expresan mRNA de APOE con una distribución tisular normal e inmunorreactividad ApoE neuronal con la edad. La ApoE intraneuronal nunca se había detectado en ratones normales. Introducción |
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