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Barrera
Hematoencefálica La BHE consiste en una monocapa de células del lecho capilar que previene la formación de ultrafiltrados plasmáticos. Las células endoteliales del SNC se hallan íntimamente interconectadas por tight junctions, carecen de fenestración y muestran pocas vesículas pinocitósicas. Estas características estructurales del endotelio vascular cerebral constituyen una barrera selectiva para controlar el paso de sustancias de la sangre al neuropilo. Las células endoteliales conforman la barrera hematoencefálica (BHE). Estas células están rodeadas por la membrana basal, dentro de la cual se hallan inmersos los pericitos, mientras que la pared vascular externa se halla cubierta por las prolongaciones podálicas de los astrocitos. A nivel de los plexos coroideos, el lecho capilar no se modifica, pero está rodeado por las células ependimarias que constituyen una barrera adicional, igual que ocurre en zonas selectivas del cerebro conocidas como órganos circunventriculares. La BHE desempeña una función esencial en el mantenimiento de la homeostasis cerebral. Las sustancias liposolubles entran al cerebro por difusión a través de la lámina endotelial. La mayoría de los nutrientes, que suelen ser hidrosolubles, requieren el concurso de mecanismos de transporte activo para incorporarse al cerebro, existiendo transportadores especializados para glucosa, aminoácidos, ácidos monocarboxílicos y precursores de ácidos nucleicos y aminas, que garantizan el aporte de nutrientes, hormonas y sustancias precursoras de neurotransmisores cerebrales. Por consiguiente, la BHE regula el entorno nutritivo y homeostático del SNC permitiendo el acceso de sustancias a través de tres mecanismos: (i) rutas extracelulares, (ii) difusión plasmalemal, y (iii) sistemas selectivos de transporte. Las rutas extracelulares funcionan mediante el pasaje residual que ocurre en torno a las células ependimales, el espacio subaracnoideo y otros puntos de posible trasvase de sustancias desde el torrente sanguíneo. La tasa de pasaje por esta ruta es muy baja, equivalente a la de la albúmina, con un trasiego de sangre a cerebro unidireccional y una constante de entrada (Ki) de 10-5 a 10-6 ml/g/min., según demuestran los estudios de William Banks. Esto indica que la cantidad de sustancia que se encuentra en 0.01 a 0.001 ml de plasma entra en un gramo de cerebro cada minuto. La segunda ruta, representada por la difusión a través de membranas, depende de sustancias que entran en la vertiente luminal-sanguínea de las células emergiendo de la parte abluminal o cerebral. Las propiedades de esta difusión plasmalemal dependen fundamentalmente de las características químicas de cada molécula, su liposolubilidad, sus enlaces hidrogenados, su peso molecular, carga iónica, estructura tridimensional, unión a proteínas y capacidad de autoagregación. Las propiedades de la membrana a través de la cual pasan estas sustancias también importa, sobre todo la carga de superficie y la fluidez de la membrana. La tercera ruta, altamente selectiva, es la de los sistemas de transporte saturables, como el sistema de las hexosas, que transporta la glucosa al interior del cerebro, o los sistemas para aminoácidos neutros, como la tirosina. Estos sistemas permiten el acceso de sustancias específicas al cerebro con una velocidad 10-1000 veces superior a la que les permitirían otros sistemas no saturables. Una de las características de estos sistemas de transporte selectivo es que se autorregulan en función de la demanda metabólica y cambian en el tiempo, desde las fases de desarrollo hasta la senectud. También están influenciados por neurotoxinas, y cualquier defecto de funcionamiento puede conducir a enfermedades del SNC. Una función recientemente atribuida a la BHE es su capacidad para controlar el intercambio de moléculas con propiedades informativas, como péptidos y proteínas reguladoras, entre el SNC y la circulación periférica. Ejemplos de estas moléculas son la insulina y la leptina que entran en el cerebro a través de la BHE para controlar las conductas apetitivas; o la metionina-encefalina, que sale del cerebro para controlar las conductas adictivas al alcohol; o también diversas citokinas, que entran y salen del cerebro para regular la red neuroinmune. Algunas células del sistema inmune atraviesan la BHE por diapédesis para ejercer sus funciones lejos de su entorno original. Otros procesos, como la endocitosis adsortiva, que ocurren normalmente o son activados por agentes patógenos, también pueden constituir nuevos mecanismos de trasiego molecular a través de la BHE. Hoyer y otros autores han comprobado desde hace dos décadas que el cerebro sólo oxida glucosa para obtener la energía necesaria que satisfaga su demanda estructural y funcional. En el cerebro adulto, el ratio de consumo de oxígeno y glucosa se halla en equilibrio para mantener el metabolismo oxidativo y la producción de oxígeno. Los requerimientos metabólicos y el flujo sanguíneo cerebral suelen correlacionarse, de tal manera que un incremento de la energía se acompaña normalmente de un aumento del flujo sanguíneo, mientras que una reducción energética conduce a una atenuación del flujo sanguíneo cerebral. En varias especies animales, incluido el hombre, se ha visto que alteraciones en el sistema de flujo cerebrovascular producen una disfunción paralela en la actividad neuronal. Por lo tanto, para garantizar un normal funcionamiento neuronal, en condiciones fisiológicas, parecen esenciales dos requisitos: (a) un flujo sanguíneo cerebral normal, y (b) la integridad de la BHE. En 1979 Glenner postuló que el deterioro de la integridad de la BHE podría contribuir a la formación de alteraciones neurofibrilares. En la pasada década, los grupos de Hardy, Scheibel y Fillit también postularon que alteraciones en el intercambio de sustancias entre la vasculatura cerebral y la BHE podrían contribuir a potenciar la secuencia de eventos patogénicos en la EA. Distorsiones en la BHE también podrían permitir la entrada de toxinas en el cerebro, cuyo acceso no sería posible en condiciones normales, o impedirían la eliminación de endotoxinas formadas en el propio cerebro. Sin embargo, no ha sido posible caracterizar una verdadera lesión de la BHE en la EA. La evidencia de un líquido cefalorraquídeo (LCR) normal también apoya un función BHE intacta, aunque la relación entre LCR y niveles de proteína sérica depende del flujo LCR, que tiende a disminuir con la edad, según demostró C. May en 1990. Con la edad se reduce la capacidad de transporte hematoencefálico de aminoácidos neutros, pequeños péptidos tirosinados, colina, glucosa, triptófano y otras sustancias. En la EA, Kalaria y Harik en 1988 y Horwood y Davies en 1994 encontraron una disminución de actividad en el sistema de transporte de la glucosa cerebral. También se pueden detectar alteraciones de la BHE a nivel morfológico, pero no existen evidencias concluyentes sobre el papel patogénico primario que pueda desempeñar la alteración de la BHE en la EA. En cambio, es bastante posible que las alteraciones estructurales y/o funcionales de la BHE sean un epifenómeno asociado y/o circunstancial en el contexto de la desestructuración sistemática que experimentan los cerebros EA. Otros investigadores, liderados por Henryk Wisniewski sostienen que existen evidencias suficientes para demostrar que un incremento de la permeabilidad de la BHE podría contribuir al desarrollo de cambios neuropatológicos en los cerebros EA, principalmente la formación de placas amiloides y la angiopatía amiloidea. Por ejemplo, se ha visto que diferentes proteínas plasmáticas se acumulan en los depósitos de amiloide localizados en el parénquima cerebral de pacientes EA, interpretándose este fenómeno como una consecuencia del incremento de permeabilidad de la BHE y/o los microvasos. A nivel ultraestructural Wisniewski confirmó la existencia de cambios microvasculares que justificarían la alteración funcional de la BHE. Estos cambios, referidos ya con anterioridad, incluyen: (1) engrosamiento de la membrana basal, (2) degeneración de las células endoteliales, (3) reducción del lumen vascular, y (4) necrosis de los componentes celulares de la pared vascular, con la consiguiente obliteración de los microvasos. Por el contrario, utilizando el paradigma del aumento de permeabilidad BHE a albúmina, el grupo de Vladimir Hachinski concluye que no existen evidencias definitivas sobre la alteración de la BHE en la EA, la DV o en cerebros seniles sanos, aunque otros autores encuentran un aumento de permeabilidad hematoencefálica a albúmina en casos de demencia con alto componente vascular, hipertensión o diabetes. Lo que sí empieza a estar claro es que la proteína b-amiloide (PBA) formada periféricamente podría ejercer efectos deletéreos sobre la función BHE y el cerebro a través de dos posibles mecanismos: (a) atravesando la BHE y depositándose en el parénquima cerebral, y (b) depositándose en los capilares que conforman la BHE y alterando su función. Pero no todas las formas solubles de PBA se comportan igual. Por ejemplo, la PBA1-40, pero no la PBA40-1 o PBA1-42, es secuestrada por los capilares cerebrales, posiblemente afectando alguna función de la BHE. La primera PBA que se demostró que pasaba la BHE fue la PBA1-28, con una Ki de 3.86 x 10-4 ml/g/min., superior a la de las citokinas y probablemente dependiente de algún sistema de transporte activo o de difusión transmembranal. La PBA es rápidamente degradada por proteasas en el torrente sanguíneo, permaneciendo en circulación sólo un 25% del total inyectado intravenosamente a los 2 minutos de la inyección. Esto parece demostrar que la degradación enzimática es el principal factor de prevención frente al acúmulo de PBA en la sangre. La salida de la PBA del cerebro hacia la sangre tiene una vida media de 20.6 minutos, más rápida que la propia reabsorción de líquido cefalorraquídeo, la cual tampoco se ve alterada en la EA. La PBA1-40 está presente normalmente en las placas seniles del cerebro y la PBA40-1 es su homólogo sintético utilizado como control con idéntico peso molecular. La PBA1-40 presenta una Ki de 2.9 x 10-4 ml/g/min y también atraviesa la BHE por difusión transmembrana. Se postuló que el transporte de PBA al cerebro estaba facilitado por la apolipoproteína J (ApoJ, clusterina, SP40,40) o por la apolipoproteína E (ApoE). ApoE y ApoJ se unen con bastante avidez a la PBA. El grupo de Zlokovic demostró en 1986 que ApoE y ApoJ atravesaban la BHE de forma diferente. La ApoJ, unida a la PBA, pasa la BHE, a través del endotelio vascular y de los plexos coroideos, con la ayuda de la glucoproteína 330/receptor megalin, unas 4-10 veces más rápido que cuando lo hace sola. Por el contrario, la ApoE unida a la PBA pasa la BHE mucho más lentamente que la PBA aislada. Cuando se compara el paso de ApoE+PBA con el paso de ApoJ+PBA, ésta es 100 veces más rápida y aparece en cerebro a los 10 minutos de haber sido inyectada por vía intracarotídea. Lo que todavía no se ha podido demostrar es si el pasaje de ApoJ ocurre de igual manera en condiciones fisiológicas. También resulta interesante comprobar que el aluminio inhibe la degradación enzimática de PBA con lisados eritrocitarios, lo cual sugiere que el exceso de aluminio podría dificultar el paso de PBA a través de la BHE. Otro mecanismo que podría justificar los depósitos de PBA en los vasos hematoencefálicos es el secuestro capilar de PBA mediante un proceso de endocitosis/transcitosis. La información disponible hasta el presente parece sugerir que gran parte de los factores de riesgo cerebrovascular presentes en la EA comparten nexos de unión con los factores etiopatogénicos que influencian el proceso neurodegenerativo de la EA y otros mecanismos de muerte neuronal inductores de demencia. En el mejor de los casos, la disfunción cerebrovascular en la demencia, sea degenerativa o virtualmente vascular, debe ser tenida en consideración de forma sistemática con fines etiopatogénicos, diagnósticos y terapéuticos.
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