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Amiloidogénesis
Microvascular La angiopatía amiloidea ha sido identificada en un 83% de 117 cerebros EA del CERAD (Consortium to Establish a Registry for AD) en un estudio dirigido por R.J. Ellis en 1996. Taihei Miyakawa, de la Universidad de Kumamoto, ha demostrado que muchas placas seniles contienen capilares degenerados con fibrillas amiloideas. Al microscopio electrónico se puede observar que las fibrillas amiloideas fuera de las placas seniles se continúan directamente hasta los capilares cerebrales, y una notable cantidad de sustancia preamiloidea aparece en la vecindad de los capilares cuando se utiliza la tinción de metenamina-plata. Además, la a1-antiquimotripsina se encuentra en las fibras amiloides, en las células endoteliales, en las proyecciones vasculares y en los procesos astrocitarios. En 1938 Scholz fue el primero en reportar la existencia de degeneración placular en arterias y capilares ("druise Entartung der Hirnarterien"), postulando que el material de las placas seniles procedía, por permeabilización, de los vasos sanguíneos. En 1952, Morel y Wildi señalaban que los ancianos presentaban una paraproteinemia que influía sobre los capilares para producir placas seniles. Hallazgos similares fueron presentados por Corsellis y Brierly en 1954 o por Yokoi e Ishii en 1958. En 1961, Surbeck introdujo el término de "angiopatía disfórica", como una alteración angiopática que sucedía a las placas seniles. En 1967, Mandybur señaló que existía correlación entre la presencia de placas amiloideas y la angiopatía amiloide. En 1965, Scholte insistió en la idea de que la angiopatía placular se producía por infiltración de los vasos de ciertas proteínas plasmáticas. Al microscopio electrónico se ve que los vasos afectados contienen fibrillas amiloides dispuestas en cepillo sobre la superficie adventicial, lo cual sugiere la posibilidad de un flujo transmural de sustancias precursoras, a través de los vasos, hacia el parénquima cerebral. En 1979 Glenner postuló que en un amplio número de casos de demencia presenil tipo Alzheimer, uno de los factores causales de la lesión cerebral podría ser una alteración de la barrera hematoencefálica que resultaría en la deposición de materiales rojo Congo positivos en las paredes vasculares. Sin embargo, en 1962, Friede y Magee encontraron que un 92% de las placas neuríticas no se relacionaban con los capilares; de tal manera que los depósitos amiloideos podrían localizarse en diferentes regiones cerebrales sin degeneración neurítica aparente. En 1973, Wisniewski y Terry concluían que el origen de las placas clásicas era resultado de la degeneración de neuritas, que precedía a la deposición amiloidea. En 1981, el grupo de Wisniewski recalcaba que los depósitos de amiloide se asociaban a células en bastón y ovaladas ricas en ribosomas, con un amplio retículo endoplásmico, que se correspondían con células microgliales reactivas. Sin embargo, entre 1974 y 1986, Miyakawa detectó sistemáticamente fibrillas amiloideas en placas seniles alrededor de vasos sanguíneos con angiopatía amiloidea, las cuales parecen producirse en las membranas basales del endotelio vascular, desde donde irradian al parénquima cerebral. Aunque al microscopio óptico es difícil detectar estos procesos, cuando se realiza un análisis ultraestructural parece claro que éste es un fenómeno bastante corriente, lo cual sugiere una relación de proximidad entre las fibras amiloideas y el endotelio vascular, sea ésta una asociación circunstancial, accidental o específica. Rajesh Kalaria postula que la PBA podría participar en la degeneración de los vasos penetrantes y de los capilares cerebrales. La alteración endotelial inducida por la PBA también podría alterar el tono muscular, incrementar la expresión de APP vascular y la producción adicional de PBA, así como precipitar fenómenos asociados a lesiones oxidativas. En este contexto, Kalaria observó, utilizando técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpos frente a marcadores vasculares, que las alteraciones del endotelio capilar se circunscribían a zonas neocorticales donde abundaban las placas neuríticas y que no existía una clara relación con los NFTs o con la pérdida de neuronas. Estos hallazgos le hacían concluir que la PBA, sea de origen vascular o cerebral, era responsable de la angiopatía amiloidea y de la degeneración microvascular que afecta a la perfusión cerebral y a las potenciales disfunciones de la barrera hematoencefálica. La amiloidogénesis vascular que da lugar a la angiopatía amiloidea es un fenómeno presente en el 62-95% de los casos de EA y en el síndrome de Down, según revela la literatura internacional críticamente analizada por Vinters en 1987. Asimismo, la angiopatía amiloidea es la principal lesión que caracteriza a algunas formas de angiopatía cerebral familiar, como la variante tipo Dutch de la hemorragia cerebral con amiloidosis. La angiopatía amiloidea difiere de la amiloidosis generalizada en que se circunscribe al cerebro, afectando a leptomeninges, pequeños vasos piales, arteriolas intracorticales y capilares cerebrales. En un estudio reciente de Premkumar, la angiopatía amiloidea aparece prácticamente en todos los casos de EA. La concurrencia de esta angiopatía en casos de malformaciones vasculares y lesiones por radioterapia parece indicar que su expresión ocurre en aquellos vasos sometidos a algún tipo de trauma, estrés oxidativo y disregulación hemodinámica. La PBA y su precursor, el APP, se colocalizan en las láminas musculares de los grandes vasos cerebrales. Con técnicas de PCR se ha visto que el RNAm de las formas 770, 751 y 695 del APP aparece en microvasos y meninges cerebrales. En las arterias penetrantes y en las láminas adventiciales de las arterias del cerebro es frecuente encontrar depósitos de PBA. El grupo de Kalaria ha detectado la presencia de proteínas de fase aguda, como el factor Cd3 del complemento, amiloide P y APOE en las láminas vasculares de las arterias en donde se acumulaba la PBA. La presencia de componentes de la membrana basal y del endotelio en estas zonas, como colágeno IV y perlecans, sugiere la existencia de un vínculo físico entre los depósitos amiloideos del parénquima cerebral y la angiopatía amiolidea. El origen de esta PBA podría ser tanto vascular, con trasiego hematoencefálico, como parenquimatoso, procedente del clivaje anómalo del APP generado por la microglía perivascular. Kalaria también ha encontrado que los pacientes EA que han sufrido una hemorragia intraparenquimatosa muestran mayor cantidad de PBA42 (más patogénica) que PBA40. El grupo de Fiona Crawford y Mike Mullan, de la Universidad de South Florida, en Tampa, demostraron en 1997 que los péptidos amiloideos derivados de la proteína b-amiloide aumentaban la vasoconstricción inducida por fenilefrina o endotelina en la aorta aislada de rata. Las concentraciones de estos péptidos para producir vasoconstricción (100 nM-1mM) son muy inferiores a las necesarias para inducir toxicidad endotelial en cultivos celulares. El efecto vasoconstrictor también es inmediato, sin requerir largos periodos de tiempo para facilitar la agregación de los péptidos amiloideos. El tratamiento de las muestras con la enzima superóxido dismutasa (SOD) disminuye notablemente el efecto vasoconstrictor de los péptidos amiloides, lo cual sugiere que este efecto podría estar mediado en parte por una disminución del ratio óxido nítrico/superóxido. Otro hallazgo interesante, es que la vasoconstricción inducida por endotelina se potencia con los fragmentos 1-40 y 1-42 de la proteína b-amiloide, pero no con el fragmento 25-35, lo cual hace pensar que el mecanismo de acción que media el efecto vasoconstrictor del amiloide difiere de su mecanismo citotóxico. Por lo tanto, además del ya reconocido efecto neurotóxico de los depósitos amiloideos por agregación de péptidos derivados del APP (Amyloid Precursor Protein), el contacto de los péptidos amiloideos con el endotelio cerebrovascular podría inducir vasoconstricción, hipoperfusión y un disbalance de radicales libres, con posibles efectos deletéreos sobre la homeostasis cerebral. El óxido nítrico (NO) y el radical superóxido (O2), que se asocian íntimamente con el tono vascular, podrían ser influenciados por los péptidos amiloides para generar productos lesivos, como los peroxinitritos (ONO2-). Adicionalmente, la proteína b-amiloide1-42 ejerce un efecto citotóxico directo sobre el endotelio vascular a una concentración de 10mM, mientras que el fragmento 1-40 carece de este efecto. El grupo de Cacabelos también pudo demostrar en 1997 el efecto citotóxico dosis-dependiente del fragmento 1-28 de la proteína b-amiloide sobre células endoteliales en cultivo a las 4 horas de incubación. El efecto citotóxico de los fragmentos 1-42 y 25-35 de la proteína b-amiloide es dosis y tiempo-dependiente y puede ser parcialmente neutralizado por tratamiento previo de los cultivos de endotelio aórtico con SOD o verapamilo, un agente bloqueante de los canales de calcio iónico. De estos experimentos, Crawford y colaboradores concluyen lo siguiente: (1) Los péptidos amiloides aumentan la vasoconstricción a través de una ruta metabólica; y (2) el aumento de los niveles intracelulares de calcio iónico en el endotelio vascular podrían activar al enzima NOS (Nitric Oxide Synthase), con la consiguiente liberación del agente vasodilatador NO (Nitric Oxide). Los mecanismos patogénicos que causan demencia tras isquemia temporal, shock hipertérmico o traumatismo cerebral tienden a aumentar la síntesis de APP, potenciada por la liberación del glutamato que abre los canales de calcio iónico e inhibe el turnover de glucosa y la producción de ATP, todo lo cual conduce a la formación de depósitos amiloideos, incluso en gente joven. Ejemplos clínicos de estos fenómenos son los casos de traumatismo cráneo-encefálico que suelen evolucionar a EA, o la encefalopatía del boxeador que acaba convirtiéndose en una demencia pugilística. Las lesiones cerebrales que dan lugar a estos procesos demenciantes comparten mecanismos patogénicos comunes con la EA. Uno de estos eventos etiopatogénicos parece ser la deposición de PBA. Experimentos en gerbils con isquemia cerebral transitoria, realizados por el grupo de Tomimoto en 1994, demuestran un incremento de APP en las zonas isquémicas a los 5-15 minutos. En los estudios de Jendroska y Cervós-Navarro con la técnica de histoblot immunostaining se observa deposición amiloidea en focos isquémicos sin aparente lesión histológica. En adultos de 51-80 años con traumatismo cráneo-encefálico severo, el grupo de Roberts también detecta un acúmulo de depósitos amiloideos. Diversas líneas de investigación sugieren que el papel del APP en estos casos sería neuroprotector, y sólo cuando fracasa el rol protector se manifiesta la deposición amiloidea. En estas circunstancias el APP ejercería una función protectora y reparadora de las membranas neuronales, mantenimiento de la homeostasis celular y estimulación de la proliferación dendrítica y sináptica. En condiciones metabólicas normales, el incremento de APP no provoca una deposición amiloidea obligada; por el contrario, cuando el metabolismo glucídico y la fosforilación oxidativa son normales, el APP induce proliferación de terminales presinápticas, como demuestran los estudios de Small y el grupo de Roses en los últimos años; y también se ha visto que la infusión de APP en el ventrículo lateral de ratas produce un incremento de la memoria y de la densidad sináptica. Todos estos estudios recientes parecen contradecir la vieja hipótesis de que la sobreexpresión de APP en la trisomía 21 sea responsable de los depósitos de PBA; y probablemente lo mismo pueda aplicarse en el caso de la EA. Bigl y Escherisch postularon en 1995 que la formación de PBA emerge de un círculo vicioso ligado al fracaso de la fosforilación oxidativa dependiente de la enzima fosfofructocinasa, que se encuentra disminuida en la corteza cerebral senil, en pacientes EA y en casos de traumatismo cráneo-encefálico. En casos de isquemia cerebral el glutamato parece jugar un papel muy relevante en la inducción de excitotoxicidad y producción de PBA debido a la entrada incontrolada de calcio iónico dentro de las neuronas y el subsecuente fracaso en la producción de ATP que desvía el efecto trófico del APP hacia la cascada neurotóxica de la PBA. En este sentido, diversos autores, como Hoyer, Meier-Ruge y Bertoni-Freddari, postulan que la formación de PBA y la deposición amiloidea son un epifenómeno activado por alteraciones en el metabolismo energético neuronal. Como se ha indicado previamente, la formación de depósitos amiloideos resulta del procesamiento anormal del APP a nivel de la membrana celular. Un tema controvertido es el origen neuronal o vascular del amiloide, aunque todo parece indicar que probablemente se trate de un origen múltiple. Subyacente al proceso de amiloidogénesis cerebral (neuronal y vascular) existe un déficit funcional en el metabolismo glucídico y energético, con una producción de ATP disminuida. A ello hay que añadir deficiencias en la fosforilación oxidativa ligada al metabolismo mitocondrial que se halla particularmente alterado a nivel sináptico. La fosforilación de la proteína tau también es un proceso dependiente del ATP. En 1993 el grupo de Roder demostró que la caída de la síntesis de ATP activaba a una proteincinasa que fosforilaba a la proteína tau generando PHFs, mientras que en condiciones normales el ATP producía una downregulation de la Pk40, una proteincinasa específica del cerebro. Meier-Ruge y Bertoni-Freddari postulan que los mecanismos patogénicos demenciantes que siguen a trastornos cerebrovasculares y traumáticos serían los siguientes: (1) liberación de aminoácidos excitotóxicos; (2) fracaso del metabolismo energético en los terminales sinápticos; (3) entrada masiva del calcio iónico por fracaso de los mecanismos reguladores de la homeostasis del calcio; (4) fracaso en el procesamiento del APP cuya síntesis de hallaría aumentada para reparar el daño neuronal; (5) inhibición de la fosforilación oxidativa; (6) disminución de la síntesis de ATP; (7) generación de PBA por fracaso en el procesamiento del APP; (8) disminución del turnover de glucosa por inhibición de la fosfofructocinasa inducida por PBA; y (9) fracaso de los sistemas de neurotransmisión por agotamiento de la capacidad funcional de la neurona. Un aspecto técnicamente complejo es la valoración in vivo de la deposición amiloidea en cerebros antemortem. El grupo de Robert Friedland acometió esta tarea utilizando una técnica de SPECT con el 10H3, un anticuerpo monoclonal Fab dirigido contra el fragmento 1-28 de la PBA marcada con Tc-99m por el método de la diamina-dimercaptide. La vida media de este marcador es de 2-3 horas en sangre, con una distribución difusa en cerebro que todavía no permite identificar zonas específicas de deposición amiloidea. Otras formas de marcaje PBA con capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica incluyen: (i) el acoplamiento de PBA a apolipoproteína J, (ii) la infusión intracarotídea de PBA marcada con I125, y (iii) la administración intratecal de anticuerpos anti-PBA. La sistematización rutinaria de alguna de estas técnicas, u otras más específicas, podría permitir hacer un seguimiento de la evolución in vivo de los depósitos amiloideos en los cerebros de pacientes EA y su posible modificación con tratamientos específicos. Independientemente de la naturaleza y origen de la amiloidogénesis vascular, un hecho claro es la presencia sistemática de la angiopatía amiloidea en la EA. A pesar de múltiples esfuerzos, todavía no está clara la asociación de angiopatía amiloidea, EA y lesiones vasculares. Desde antiguo la angiopatía amiloidea se asociaba a accidentes cerebrovasculares en ancianos, y los ACVs eran la principal causa de DV. Sin embargo, la falta de criterios claros para diagnosticar DVs en estadios precoces y la tendencia de los americanos a incluir casi todas las demencias en el pool común de la EA ha generado un vacío conceptual y de criterios diagnósticos en aquellos casos de EA donde coexisten lesiones vasculares detectadas postmortem, sin correlato clínico previo. Para clarificar esta circunstancia, el grupo de Olichney y Hansen revisaron 248 casos de EA confirmada anatomopatológicamente con criterios CERAD e investigaron la frecuencia de lesiones vasculares según que la angiopatía amiloidea fuese severa o moderada y encontraron un aumento de las lesiones vasculares en los casos de angiopatía severa (40%) frente a los casos de angiopatía moderada o leve (18%). Las lesiones prevalentes en estos casos eran hemorragias y microinfartos, coincidiendo en enfermos con historia de hipertensión, lo que sugiere a los autores un papel causal de la angiopatía amiloidea en la producción de lesiones vasculares en la EA. De esta forma, la hipertensión podría servir de inductor lesional a nivel de la lámina muscular y endotelial para facilitar la iniciación de la cascada degenerativa que conduce a la instauración de la angiopatía amiloidea. Introducción |
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