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Alteración
de la Sustancia Blanca La sustancia blanca de los hemisferios cerebrales recibe sangre de las arterias penetrantes que emergen de la angulación de los vasos localizados en el espacio subaracnoideo, entrando en la sustancia blanca por las rutas que trazan las fibras mielínicas, tal como describieron van den Bergh y van der Eecken al estudiar la anatomía y embriología de la circulación cerebral en 1968. Las arterias penetrantes no se arborizan y se orientan perpendicularmente en pequeñas ramas conocidas como vasos de distribución que sólo irrigan la sustancia blanca. Rowbotham y Little demostraron en 1965 que estas arterias penetrantes aportan riego sanguíneo específico a unidades metabólicas de forma cilíndrica. La sustancia blanca adyacente a los ventrículos recibe sangre de vasos ventriculofugos que emergen de las ramas subependimarias de las arterias del polígono de Willis. Los vasos ventriculofugos corren hacia los vasos penetrantes centrípetos que se originan en la superficie pial, a su vez portadores de rami medullaris. Ravens demostró en 1974 que las anastomosis entre los vasos que se originan en la superficie dorsal del cerebro y los que emergen del sistema subependimario son escasas. Debido a este patrón de vascularización tan particular, la sustancia blanca periventricular puede considerarse una border zone/watershed particularmente susceptible a lesiones isquémicas focales; sin embargo, este concepto no es aceptado por autores como Mayer, Moody o Nelson, que sostienen desde comienzos de los noventa que los vasos ventrigulofugos son venas en vez de arterias. Según Pantoni y García, si esta interpretación es correcta, la sustancia blanca periventricular podría ser considerada como un campo de irrigación distal o un área propensa a accidentes isquémicos en situaciones de déficit cerebrovascular debido a la precariedad de anastomosis de las arterias penetrantes medulares (rami medullaris). Al mismo tiempo ocurre que cada unidad metabólica está específicamente irrigada por un vaso concreto según postularon Rowbotham y Little en 1965. Un segmento de sustancia blanca subcortical de 3-4 mm de ancho, correspondiente a las fibras U, está irrigada por los vasos penetrantes y por vasos cortos que también nutren al territorio cortical adyacente. Esta disposición vascular justificaría el hecho de que en determinadas circunstancias de isquemia cerebral, las fibras U no se vean afectadas en casos de leucoencefalopatía subcortical de origen isquémico. El envejecimiento cerebral, la hipertensión arterial crónica y la diabetes mellitus comparten un sustrato común en las alteraciones que inducen en la pared de los vasos penetrantes y arteriolas de la sustancia blanca. El cambio estructural común que presentan estas tres condiciones médicas es la sustitución de las fibras musculares lisas por material fibrohialino, constituyente del proceso de arteriosclerosis, lo cual conduce a áreas de necrosis isquémica, cavitación lacunar, rarefacción difusa de la sustancia blanca o leucoencefalopatía o una combinación de estos procesos lesionales. Muchos de los cambios presentes en la sustancia blanca de pacientes EA son debidos a procesos isquémicos secundarios a la angiopatía amiloidea. Bornebroek y su equipo han demostrado en 1996 que la leucoencefalopatía subcortical también existe en portadores de mutaciones en el codón 693 del APP que les confiere la condición de pacientes con hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch. Las alteraciones de la barrera hematoencefálica también pueden constituir una causa adicional de cambios en la sustancia blanca por alteraciones estructurales en la lámina capilar basal y gliosis pericapilar. Los cambios estructurales de los vasos sanguíneos también se ven en pacientes con CADASIL. En estos casos, los pequeños infartos de los ganglios basales y la leucoencefalopatía se asocian a engrosamientos concéntricos de la túnica media de las pequeñas arterias y arteriolas donde se acumulan los depósitos de material osmiofílico granular. Pacientes con alteraciones en la presión arterial, además de los hipertensos, con oscilaciones tensionales diurnas o con dificultad para experimentar las bajadas tensionales nocturnas, también presentan modificaciones en la sustancia blanca cerebral. Muchos enfermos con leucoencefalopatía sintomática suelen presentar episodios frecuentes de crisis hipotensivas. En pacientes con vasos arterioscleróticos, pequeños descensos en la presión arterial provocan notables reducciones en el flujo sanguíneo de la sustancia blanca debido a la incapacidad de los vasos arterioscleróticos para dilatarse. En los hipertensos ocurren importantes defectos en la capacidad autorregulatoria de los vasos cerebrales, con caída de flujo sanguíneo en sustancia blanca. Por ello, en sujetos hipertensos la sustancia blanca puede estar isquémica con cifras de tensión arterial aparentemente normales. En condiciones experimentales se ha visto que la autorregulación vascular de la sustancia blanca es menos eficaz que en la sustancia gris. En pacientes con hidrocefalia normotensiva se observa una alta prevalencia de alteraciones en la sustancia blanca. La hidrocefalia experimental provoca cambios en la sustancia blanca que pueden revertirse con procedimientos de shunting. Alteraciones en la circulación del líquido cefalorraquídeo podrían causar lesiones en la sustancia blanca y la atrofia de la sustancia blanca podría inducir un ensanchamiento de los ventrículos laterales como resultado de la dilatación ex vacuo. En la hidrocefalia normotensiva las lesiones de la sustancia blanca podrían estar causadas por varios mecanismos: (1) la retención del líquido cefalorraquídeo en los ventrículos aumenta la presión intersticial en el parénquima periventricular y provoca isquemia en la sustancia blanca. (2) Alteraciones en las células ependimales que rodean a los ventrículos pueden causar un escape de líquido cefalorraquídeo hacia el parénquima cerebral que no podría ser reabsorbido por defectos funcionales en la barrera hematoencefálica. (3) Los efectos crónicos de la hipertensión arterial pueden causar rarefacción de la sustancia blanca en pacientes con hidrocefalia normotensiva, al tiempo que incrementan el riesgo de microinfartos lacunares en zonas periventriculares de la sustancia blanca, lo cual contribuiría al ulterior ensanchamiento de los ventrículos. Los cambios en la sustancia blanca, caracterizados por palidez tisular, astrogliosis reactiva y engrosamiento mural de los pequeños vasos, suele ser evidente en cerebros con antecedentes de edema. Las alteraciones en el retorno venoso profundo también pueden contribuir al edema intersticial de la sustancia blanca. Los cambios estructurales de las vénulas, con acumulación de fibras de colágeno en sus paredes, son responsables del estrechamiento del lumen venular, lo cual provoca una disrupción de la barrera hematoencefálica a nivel venular incrementando la presión de perfusión en el compartimento arterial del lecho capilar. Diversas observaciones en animales y humanos sugieren una relación causal entre la isquemia/hipoxia y las lesiones de la sustancia blanca. La leucomalacia periventricular (LPV) está presente en recién nacidos que han sufrido asfixia perinatal y muestra una prevalencia del 10-34% en neonatos prematuros. En su fase aguda, la LPV se caracteriza por una necrosis coagulativa que afecta a la sustancia blanca periventricular y a los centros semiovales. En la fase crónica se forman múltiples cavidades en estas regiones. La hipotensión sistémica, la hipoxemia y el distress respiratorio son los principales factores de riesgo para LPV. Diversas formas de leucoencefalopatía se observan en adultos. La intoxicación por monóxido de carbono es una forma de leucoencefalopatía anóxica conocida como mielinopatía de Grinker que afecta directamente a la sustancia blanca. Los cambios histológicos que se observan en los procesos de hipoxia/isquemia cerebral incluyen necrosis coagulativa, cavitación, vacuolización, espongiosis, desmielinización parcheada y proliferación astrocitaria. Las radiaciones ionizantes también pueden lesionar la sustancia blanca. Esto se ve particularmente en pacientes sometidos a radioterapia de cabeza por causas tumorales o en medidas profilácticas frente a la leucemia. Las leucoencefalopatías postradiación se dividen en formas agudas (días-meses) y crónicas (meses-años). En las formas agudas se afectan preferentemente los oligodendrocitos, mientras que en las crónicas se detecta un serio compromiso microvascular (necrosis fibrinoide, estrechamiento luminal, depósitos hialinos, oclusión trombótica) con procesos isquémicos que afectan a la sustancia blanca (rarefacción de las láminas de mielina, necrosis coagulativa). En las áreas de leucoaraiosis se observa una marcada disminución del flujo sanguíneo, aunque se desconoce si esta hipovascularización es fruto de la lesión leucopática o consecuencia de una caída en el metabolismo regional de la sustancia blanca atrófica. En modelos animales, las lesiones isquémicas de la sustancia blanca preceden en varias horas al daño neuronal irreversible, lo cual sugiere que la lesión leucopática podría ser independiente de la afectación que sufre el pericario neuronal. En todo proceso isquémico, los dos cambios típicos de la sustancia blanca en casos de leucoaraiosis humana son: (a) la acumulación de fluidos extracelulares, y (b) la astrogliosis. Algunos estudios han demostrado una correlación directa entre el grado de leucoaraiosis y el deterioro cognitivo en la EA, en casos severos de DV y en pacientes no dementes, principalmente en aquellos casos que presentan afectación del lóbulo frontal. Según el grupo de Moody existen 6 patrones aferentes sanguíneos intraprenquimatosos a nivel supratentorial: (1) pequeñas arteriolas procedentes de una fuente unitaria, preferentemente corticales; (2) arteriolas de tamaño pequeño o intermedio de fuente unitaria que riegan los dos tercios anteriores del cuerpo calloso; (3) arteriolas pequeñas e intermedias y arterias de fuente dual (fibras U subcorticales); (4) arteriolas intermedias y arterias de fuente triple en el claustrum y en la cápsula externa; (5) arteriolas y arterias largas de fuente única en el centro semioval; y (6) largas arterias musculares de fuente única en el tálamo y ganglios basales. En 1981, Duvernoy y su grupo, investigando los vasos de la corteza cerebral en la literatura de la época, encontraron posiciones contradictorias con respecto a la existencia de anastomosis arteriolo-arteriolares en el cerebro. Moody no encuentra estas anastomosis en cerebro y sostiene que existe una red capilar continua que permite el flujo colateral de un territorio arteriolar al territorio vecino. Una alternativa a las redes de anastomosis capilares son los loops capilares en donde arteriolas y vénulas apareadas riegan y drenan un único lecho capilar. La corteza cerebral es muy vulnerable a fenómenos de hipoperfusión en zonas de convergencia donde se unen los territorios de distribución vascular de las arterias cerebrales media y anterior y media y posterior. Estas zonas, conocidas como "border zone" o "watershed" leptomeníngeas han sido extensamente estudiadas por Romanul y Abraampwicz en 1964 y por Vander Eecken y Adams en 1953. La vascularización del hipocampo es particularmente compleja y mixta en su textura y organización, confiriendo especial vulnerabilidad a esta zona, bien estudiada por Spielmeyer en 1925 y por Bell y Ball en 1981-1986. Estos últimos autores demostraron que en el hipocampo EA se produce una reducción de los capilares y un incremento de las arteriolas, aunque la densidad capilar se incrementa en torno a las placas seniles. En los estudios de Dixon Moody la microvasculatura aferente cerebral en ancianos muestra disposición espiral, multiplicaciones, tortuosidades, loops, estrechamiento luminal por aterosclerosis, hialinosis y arteriosclerosis, sin muestras aparentes de microaneurismas de Charcôt-Bouchard (5 por 3000 autopsias), con localización preferente en la sustancia blanca. La colagenosis venosa periventricular de Moody o engrosamiento concéntrico proliferativo que conduce al engrosamiento mural no inflamatorio tiende a correlacionarse con las imágenes de leucoaraiosis por resonancia magnética. En esta casuística, el 65% de los mayores de 60 años presentaban una oclusión vascular superior al 50%, con una leucoaraiosis confluente en el 77% de los casos estudiados. La obstrucción venosa profunda en estas circunstancias podría conducir a: (1) reducción de la perfusión vascular; (2) disrupción venular de la barrera hematoencefálica; y (3) trastorno de drenaje venoso. Las señales T2 anormales aparecen en regiones profundas de la sustancia blanca en el 30-80% de los ancianos, 40-87% de los pacientes EA y 75% de los hipertensos. Los correlatos patológicos de la leukoaraiosis por neuroimagen son: (1) el état criblé o dilataciones de los espacios de Virchow-Robin, (2) la gliosis y la desmielinización, (3) los quistes cerebrales, (4) la gliosis isomórfica, (5) los infartos coalescentes y la isquemia, (6) las malformaciones vasculares, (7) lesiones aparentemente no patológicas, (8) la rarefacción perivascular o état precriblé, y (9) los infartos lacunares. Los falsos negativos (anormalidades histológicas mayores sin hallazgos de neuroimagen por resonancia magnética) alcanzan un 13% según Awad y colaboradores en estudios de 1986. En estudios de neuroimagen funcional con PET y SPECT las imágenes de leukoaraiosis se correlacionan con zonas de hipoperfusión cerebral y flujo sanguíneo disminuido, lo cual hace pensar que la leukoaraiosis representa una forma de isquemia hemodinámica. En la EA, los hallazgos microvasculares más frecuentes son: (1) tortuosidades de las arteriolas en territorios profundos; (2) aneurismas arteriolares; (3) arteriolas y capilares terminales lumpy-bumpy; (4) multiplicación arteriolar; y (5) degeneración capilar. Los aneurismas arteriolares (15 mm) de la EA difieren de los aneurismas de Charcôt-Bouchard (500-1000 mm) por su tamaño y ubicación. Los primeros son arteriolares mientras que los segundos son más arteriales.
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